МИОРЕОЛ 0,01+0,02 N28 ТАБЛ П / ПЛЕН / ОБОЛОЧ

Донепезил
Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не подавляют метаболизм теофиллина, варфарина, тиоридизина, рисперидона, сертралина, циметидина или дигоксина. Одновременное применение донепезила и дигоксина, тиоридазина, рисперидона, сертралина, циметидина не изменяет метаболизм донепезила.
У пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию комбинацией леводопа + [карбидопа], применение донепезлла в течение 21 дня не оказывало влияния на концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. При этом не выявлено какого- либо влияния на двигательную активность.
Ингибиторы изофермента системы цитохрома P450 (СYР) 3A4 (итраконазол, эритромицин) и 2D6 (флуоксетии) или ингибиторы СYР3A4 и СYP2D6 (кетоконазол, хинидин) подавляют метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было несравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии изофермента СYP3A4, поэтому он вряд ли имеет клиническое значение. Применение донепезила не оказывает влияния на фармакокинетику кетоконазола. Индукторы изоферментов СYР3А4 и  СYР2D6 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол) снижают концентрацию донепезила в плазме крови. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна, поэтому применять подобные средства одновременно с донепезилом следует с осторожностью.
Донепезил может снижать действие препаратов с антихолинергической активностью (атропин, скополамин, бензатропии, дифеигидрамин). Донепезил действует как синергист при одновременном применении с суксаметонием, другими нейромышечными блокаторами и β-адреноблокаторами, влияющими на проводящую систему сердца, хотя исследования в условиях in vitro показали, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз суксаметония. При одновременном применении с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиррония бромид, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧCC.
Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому врач, назначающий препарат, должен учитывать риск неизвестных до настоящего момента взаимодействий с другими средствами
Мемантин
Учитывая фармакологическое действие и механизм действия мемантина, возможны следующие взаимодействия:
Механизм действия предполагает усиление эффектов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и антихолинергических лекарственных средств в случае их применения одновременно с NМDА-антагонистами, такими как мемантин. При одновременном применении с барбитуратами или нейролептиками действие последних может уменьшаться. Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять их действие и потребовать подбора дозы.
Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NМDА-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану. В литературе также имеется один опубликованный отчет о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина.
Другие действующие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, использующие ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин, возможно, могут взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения концентраций в плазме крови.
Существует вероятность снижения уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном приеме с мемантином.
Были зарегистрированы единичные случаи повышения международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на то, что причинно-следственной связи установлено не было, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени или MHO.
В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось никаких взаимодействий активного вещества мемантина с активным веществом глибенкламидом/метформином или донепезилом.
В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.
Мемантин не ингибирует активность CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3А, флавин-монооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.
 

Действующие вещества:

• Донепезила гидрохлорид моногидрат – 10,43 мг (в пересчете на донепезила гидрохлорид 10,00 мг).
• Мемантина гидрохлорид – 5 мг / 10 мг /15 мг / 20 мг.
  Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
  Оболочка: опадрай розовый (состоящий из: гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, краситель железа оксид красный (для дозировки 10 мг + 5 мг); гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, E129 краситель красный очаровательный, краситель хинолиновый желтый,  индигокармин (для дозировки 10 мг + 10 мг); гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, краситель пунцовый [Понсо 4R] , краситель хинолиновый желтый) (для дозировки 10 мг + 15 мг); гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол, краситель пунцовый [Понсо 4R] , краситель железа оксид желтый (для дозировки 10 мг + 20 мг).

Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также производным пиперидина.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности).
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Донепезил как и все ингибиторы холинэстеразы следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением ритма сердца (возможно ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в частности брадикардия), при проведении анестезии, а также пациентам с повышенным риском развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПBП)), хотя при применении  донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения. С осторожностью следует назначать пациентам с обструктивными заболеваниями легких (в т. ч. с бронхиальной астмой). Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами АХЭ, агонистами и/или антагонистами холинергической системы.
Мемантин с осторожностью назначают больным эпилепсией, судорогами (в том числе в анамнезе) и больным с наличием факторов, предрасполагающих к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения антагонистов NМDА-рецепторов, таких как амантадин, кетамин, декстрометорфан. Данные соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому возможно развитие более частых или более выраженных нежелательных реакций (в основном со стороны центральной нервной системы). Мемантин необходжимо с оторожность принимать пациентам с поченой недостаточностью (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»)
Наличие факторов, повышающих рН мочи, может потребовать тщательного наблюдения за пациентами принимающими мемантин. К таким факторам относится резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, или обильный прием щелочных желудочных буферов. Кроме того, рН мочи может повышаться при почечном канальцевом ацидозе или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Рroteus bacteria. 
Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда или имеющие некомпенсированную застойную сердечную недостаточность (класс III-IV по NYHA), неконтролируемую артериальную гипертензию. Поэтому в отношении пациентов с данными состояниями имеются лишь ограниченные данные, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. 

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Донепезил
Данные по применению при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако, была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск донепезила для человека неизвестен. Поэтому донепезил не следует применять во время беременности.
Мемантин
Клинические данные о приеме мемантина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять во время беременности. 
Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан при беременности.
Период грудного вскармливания
Донепезил
У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно выделяется ли донепезил с грудным молоком человека. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью. 
Мемантин
Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильные свойства субстанции, это является вероятным. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью. 
Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения препарат МИОРЕОЛ® в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. 
Фертильность 
Донепезил
Доклинические исследования в пероральных дозах до 10 мг/кг/сутки не выявили влияния на мужскую и женскую фертильность.
Мемантин
Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения мемантина не выявили.
 

Препарат Миореол® показан для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести, которые находятся на терапии донепезилом в дозировке 10 мг/сут.
Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица, который будет регулярно следить за приемом лекарственного средства пациентом. Диагностику заболевания следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку следует пересматривать на регулярной основе в соответствии с действующими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать и пока пациент хорошо переносит лечение. Длительность терапии определяется врачом.
Способ применения
Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут в одно и то же время, вне зависимости от времени приема пищи.
Рекомендуемая начальная доза составляет Донепезил 10 мг+Мемантин 5 мг (одна таблетка препарата Миореол® 10 мг+5 мг).
Для снижения риска нежелательных реакций начальную дозу повышают до поддерживающей путем титрования по 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:
Этап терапии| Дни терапии | Режим дозирования
Инициация | Дни 1-7 | одна таблетка препарата Миореол® 10 мг+5 мг
Титрация | Дни 8-14 | одна таблетка препарата Миореол® 10 мг+10 мг
Дни 15-21 | одна таблетка препарата Миореол® 10 мг+15 мг
Поддерживающая терапия | День 21 и далее | jдна таблетка препарата Миореол® 10 мг+20 мг
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет Донепезил 10 мг+Мемантин 20 мг (одна таблетка препарата Миореол® 10 мг+20 мг).
Максимальная суточная доза Донепезила составляет 10 мг, Мемантина 20 мг.
Почечная недостаточность
Упациентов с незначительным нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг. При хорошей переносимости препарата в течении как минимум 7 дней лечения дозу мемантина можно увеличить до 20 мг/сут по стандартной схеме титрования. Упациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза мемантина равна 10 мг, поэтому применение препарата Миореол® с содержанием мемантина 15 мг и 20 мг не рекомендуется.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класса А и В по Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Не рекомендуется к применениюу пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также производным пиперидина.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности).
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Донепезил как и все ингибиторы холинэстеразы следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением ритма сердца (возможно ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (ЧСС), в частности брадикардия), при проведении анестезии, а также пациентам с повышенным риском развития пептической язвы (язвенная болезнь в анамнезе, терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПBП)), хотя при применении  донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения. С осторожностью следует назначать пациентам с обструктивными заболеваниями легких (в т. ч. с бронхиальной астмой). Необходимо избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами АХЭ, агонистами и/или антагонистами холинергической системы.
Мемантин с осторожностью назначают больным эпилепсией, судорогами (в том числе в анамнезе) и больным с наличием факторов, предрасполагающих к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения антагонистов NМDА-рецепторов, таких как амантадин, кетамин, декстрометорфан. Данные соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому возможно развитие более частых или более выраженных нежелательных реакций (в основном со стороны центральной нервной системы). Мемантин необходжимо с оторожность принимать пациентам с поченой недостаточностью (см. «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»)
Наличие факторов, повышающих рН мочи, может потребовать тщательного наблюдения за пациентами принимающими мемантин. К таким факторам относится резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, или обильный прием щелочных желудочных буферов. Кроме того, рН мочи может повышаться при почечном канальцевом ацидозе или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Рroteus bacteria. 
Из большинства клинических исследований мемантина исключались пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда или имеющие некомпенсированную застойную сердечную недостаточность (класс III-IV по NYHA), неконтролируемую артериальную гипертензию. Поэтому в отношении пациентов с данными состояниями имеются лишь ограниченные данные, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. 

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Донепезил
Данные по применению при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта донепезила, однако, была установлена пери- и постнатальная токсичность. Потенциальный риск донепезила для человека неизвестен. Поэтому донепезил не следует применять во время беременности.
Мемантин
Клинические данные о приеме мемантина во время беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении препарата в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять во время беременности. 
Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан при беременности.
Период грудного вскармливания
Донепезил
У крыс донепезил выделяется с молоком. Неизвестно выделяется ли донепезил с грудным молоком человека. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью. 
Мемантин
Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильные свойства субстанции, это является вероятным. Следует избегать применения препарата при кормлении грудью. 
Препарат МИОРЕОЛ® противопоказан в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения препарат МИОРЕОЛ® в период лактации, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. 
Фертильность 
Донепезил
Доклинические исследования в пероральных дозах до 10 мг/кг/сутки не выявили влияния на мужскую и женскую фертильность.
Мемантин
Доклинические исследования мужской и женской фертильности нежелательных эффектов применения мемантина не выявили.
 

Лечение деменции альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени тяжести.

Донепезил
Всасывание
Донепезил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, относительная биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. Максимальная концентрация (C_max) донепезила в плазме крови составляет 18,81 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 10 мг, C_max достигается примерно через 2-2,5 часа после приема внутрь. Плазменные концентрации и площадь под кривой «концентрация-время» увеличиваются пропорционально дозе. Период полувыведения (T_1/2) из плазмы составляет примерно 46 часов, поэтому систематическое применение однократных доз приводит к постепенному достижению равновесного состояния (обычно в течение 2-3 недель после начала терапии). После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.
В результате многократного приема донепезил аккумулируется в плазме крови, и его содержание повышается в 4-7 раз, устойчивая равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Объема распределения в состоянии устойчивого равновесия составляет 12 л/кг.
Распределение
Донепезил примерно на 95% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами (около 75%) и альфа1-кислым гликопротеином. Сведений о связывании с белками плазмы крови его активного метаболита 6-О-десметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.
Метаболизм и выведение
Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, также как и его метаболиты, в основном почками: 79% дозы обнаруживается в моче и 21% - в кале. В моче преимущественно обнаруживается донепезил. Главными продуктами метаболизма донепезила являются соединения М1 и М2 (продукты О-дезалкилирования и гидроксилирования), М11 и М2 (продукты глюкуронирования М1 и М2, соответственно), М4 (продукт гидролиза) и М6 (продукт N-окисления). Снижение концентрации донепезила в плазме крови происходит с Т_1/2 около 46 ч. Пол, раса, и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев.
Мемантин
Всасывание
Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100%, С_max в плазме крови составляет 23,27 нг/мл после однократного приема внутрь дозы 20 мг и достигается в течение примерно 3,5-4 часов (t_mах). Признаки того, что прием пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.
Распределение
Суточные дозы 20 мг приводят к постоянной концентрации мемантина в плазме крови в диапазоне от 70 до 150 нг/мл (0,5-1 мкмоль) с большими межиндивидуальными вариациями. При введении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0,52. Объем распределения составляет около 10 л/кг. Около 45% мемантина связывается с белками плазмы.
Метаболизм>
Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека - это N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6- гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NМDА-антагонистической активностью. Метаболизм, катализированный системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживался. В исследовании перорального приема ¹⁴С-мемантина в среднем 84% введенной дозы выводилось в течение 20 дней, при этом более 99% - через почки.
Выведение
Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с Т_1/2 от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1,73м², при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.
Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7-9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.
Линейность
Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.
Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
При применении мемантина в дозе 20 мг в сутки содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению k_i (k_i = константа ингибирования) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе видны два слоя. Внутренний слой белого или почти белого цвета.